Rũ bỏ quá khứ đối đầu triền miên, bộ đôi oan gia ngõ hẹp Tom và Jerry nay đã quyết định rẽ sang những ngả đường riêng. Trong 'Tom và Jerry: Quậy Tung New York', chú chuột Jerry tinh ranh tìm thấy chốn dung thân lý tưởng tại một khách sạn hạng sang, nơi đang rộn ràng chuẩn bị cho một đám cưới thế kỷ xa hoa. Sự xuất hiện bất ngờ của Jerry đe dọa đến sự kiện trọng đại này, khiến Kayla, một nhân viên khách sạn đầy nhiệt huyết nhưng thiếu kinh nghiệm, phải gánh trách nhiệm tống khứ chú chuột đáng ghét. Tuyệt vọng, Kayla quyết định chiêu mộ 'vũ khí bí mật': chàng mèo Tom, bậc thầy trong nghệ thuật săn chuột. Cuộc đụng độ nảy lửa giữa Tom và Jerry nhanh chóng leo thang, kéo theo hàng loạt sự cố dở khóc dở cười, biến khách sạn sang trọng thành chiến trường hỗn loạn và đẩy Kayla vào những tình huống oái ăm không lường trước.
