Trong *Ninja Rùa: Hỗn Loạn Tuổi Dậy Thì - Teenage Mutant Ninja Turtles: Mutant Mayhem*, sau một thời gian dài sống ẩn dật và được bảo bọc khỏi ánh mắt tò mò của nhân loại, Leonardo, Raphael, Donatello và Michelangelo quyết định bước ra ánh sáng. Mong muốn cháy bỏng của họ là được người dân New York yêu mến và chấp nhận như những thanh thiếu niên bình thường. Để đạt được điều đó, họ quyết định sử dụng những kỹ năng ninja điêu luyện để thực hiện những hành động anh hùng, bảo vệ thành phố khỏi những mối nguy hiểm rình rập. May mắn thay, họ gặp gỡ April O'Neil, một người bạn mới nhiệt tình, sẵn sàng giúp đỡ họ khám phá và đối đầu với một tổ chức tội phạm bí ẩn đang hoạt động ngầm. Tuy nhiên, những nỗ lực của họ sớm bị cản trở khi một đội quân dị nhân hùng mạnh trỗi dậy, đe dọa không chỉ sự an toàn của New York mà còn cả sự tồn tại của chính những Ninja Rùa.
